纳米药物（如脂质体、纳米铁制剂、GLP-1类似物肽制剂、聚合物胶束、生物制剂等）的胶体稳定性是决定其疗效、安全性和商业化的核心因素。胶体稳定性不足可能导致聚集、药物泄漏或结构崩塌，直接影响临床评价结果。

纳米药物是指利用纳米技术制备的具有纳米尺度（通常为1-1000纳米）的药物制剂，其核心在于通过纳米级的物理或化学特性改变药物的体内行为。纳米药物胶体的稳定性是决定其疗效、安全性和临床应用可行性的核心因素，因此需要对其进行全方位方位的表征及研究。

01纳米药物表征技术

纳米药物的表征是评估其理化性质、稳定性和生物效应的关键环节，包括物理特性表征和化学与热力学稳定性表征：

物理特性表征

化学与热力学稳定性表征

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胶体稳定性评价规则

1

多维度指标联动分析

●高Zeta电位(>30 mV) + 高Tagg(>70℃)：静电排斥与热稳定性协同，体系高度稳定。

● 低Zeta电位(<15 mV) + 低Tagg(<60℃)：需依赖空间位阻或优化缓冲体系。

● 高kD(>0) + 高Tonset(>70℃)：排斥力与热稳定性协同，体系长期稳定。

● 低kD(<0) + 低Tonset(<50℃)：需调整缓冲液离子强度或添加稳定剂（如PEG）。

● Rg/Rh异常 + 主药降解：结构崩塌引发药物泄漏，需增强核-壳结合力。

● Tonset异常 + Tagg下降：提示热敏感成分降解，需优化包封工艺。

2

分阶段评价策略

处方筛选

核心指标：PDI、Zeta电位、浊度

逻辑规则：PDI>0.3或浊度A600>0.1

→淘汰处方

优化方向：筛选离子强度、表面活性剂类型

工艺开发

核心指标：Rg/Rh、Tagg、A2

逻辑规则：Rg/Rh偏离理论值或A2<0

→ 调整工艺参数

优化方向：优化包覆工艺或添加稳定剂（如海藻糖）

临床前验证

核心指标：加速稳定性、冻融循环、机械应力

逻辑规则：加速试验ΔRh>15%或冻融后可见异物

→ 改进工艺

优化方向：添加冻干保护剂或优化冻干曲线

上市后监测

核心指标：长期稳定性、释放行为

逻辑规则：主药降解>0.1%或释放突释>30%

→ 启动处方变更

优化方向：筛选离子强度、表面活性剂类型03

制药工业应用案例

1聚合物胶束壳层稳定性优化

●问题：加速试验中Rg/Rh=0.85（壳层溶胀），Tagg=62℃（目标>70℃）。

● 解决方案：

DLS测定Tagg，CD分析Tm（68℃），锁定 Poloxamer 188 最佳浓度。

优化后Rg/Rh=0.78，Tagg=72℃，通过EMA审评。

2mRNA-LNP疫苗冻干工艺改进

●问题：冻融后PDI从0.1升至0.3，mRNA完整性下降至80%。

● 解决方案：

添加5%海藻糖（冻干保护剂），复溶后PDI=0.15，mRNA完整性≥95%。

3脂质体热稳定性与kD优化

●问题：脂质体长期储存中聚集，kD=-0.2（吸引力主导），Tonset=45℃（储存温度25℃）。

● 解决方案：

添加5%海藻糖提升Tonset至58℃，调整Zeta电位至+35 mV，kD优化至+0.1（排斥主导）。

加速试验中ΔRh≤5%，符合ICH Q1A长期稳定性要求

04行业行动指南

● 早期介入：处方设计阶段即引入稳定性评价，避免后期返工。

● 多维联动：结合物理-热力学-化学指标，全面解析失效机制。

● 动态决策：实时调整工艺参数（如剪切速率、温度），确保稳定性阈值。

● 持续优化：基于长期数据持续改进工艺，延长产品生命周期。

● 热力学与动力学协同：结合kD（分子间作用力）与Tonset（热稳定性阈值），构建动态稳定性模型，指导处方设计。

● 数据驱动决策：利用DSC与DLS联动数据（Tonset与Tagg），实时监控工艺参数对热敏感性的影响。

通过整合物理特性、化学与热力学稳定性参数（如kD、Tonset），结合多维度联动分析与分阶段评价策略，帮助纳米药物研发从处方筛选到上市后监测的全周期服务，确保产品符合国际规范（ICH、EMA、USP）！

发布于：上海市